Insensibilidade completa aos andrógenos em pacientes brasileiras causada pela mutação P766A no gene do receptor androgênico / Complete form of androgen insensitivity syndrome in brazilian patients due to P766A mutation in the androgen receptor

A síndrome de insensibilidade aos andrógenos é uma doença rara ligada ao X, causada por mutações no gene do receptor androgênico (AR), associada a uma variedade de fenótipos em indivíduos 46,XY. Avaliamos duas irmãs gêmeas de 23 anos com sexo social feminino encaminhadas por amenorréia primária, e que apresentavam gônadas palpáveis na região inguinal e cariótipo 46,XY. A ultra-sonografia pélvica não evidenciou útero. As dosagens basais revelaram concentrações elevadas de LH (35 e 42U/L), normais de FSH (7,9 e 7,8U/L) e altas de testosterona (1330 e 1660ng/dl). O estudo molecular identificou uma rara mutação missense no exon 5 do gene do AR com a troca de uma prolina por uma alanina na posição 766 da proteína. O aminoácido prolina 766 do AR é altamente conservado entre as espécies e situa-se em região correspondente ao domínio de ligação ao andrógeno.

Aspectos moleculares da determinaçäo e diferenciaçäo sexual / Molecular aspects of sexual determination and differentiation

Embora muitos eventos que participam do processo de desenvolvimento sexual normal näo estejam elucidados, está estabelecido que a determinaçäo do sexo gonadal é a responsável pela diferenciaçäo sexual durante a vida fetal. Deste processo participam vários genes que interagem entre si, como SRY e DAX 1, localizados nos cromossomos sexuais e os autossõmicos WT-1, SF-1 e SOX9. Sua açäo na determinaçäo gonadal ainda näo está esclarecida, mas mutações identificadas nestes genes resultaram na ausência da formaçäo gonadal ou na presença de gõnadas disgenéticas. A diferenciaçäo da genitália interna masculina incluindo a descida testicular, requer secreçäo e açäo local normal da testosterona nos ductos de Wolf e do hormônio anti mülleriano (HAM) nos ductos de Müller, impedindo sua diferenciaçäo. Os genes Insl3 e HOX participam da descida intra-abdominal dos testículos na espécie humana, e a descida inguino-escrotal é controlada pelos andrógenos, sendo os principais genes envolvidos nessa fase da embriogênese o do receptor de andrógenos, o do HAM e o do seu receptor. Mutações em um desses genes resultam em ambigüidade e/ou subdesenvolvimento da genitália interna masculina. No sexo feminino, os genes da família Wnt (Wnt-7a e Wnt-4) parecem ter um papel no desenvolvimento dos ductos Müllerianos e na supressäo da diferenciaçäo das células de Leydig no ovário. A ambigüidade genital pode resultar da deficiência da produçäo de testosterona pelas células de Leydig, de distúrbios no receptor androgênico ou de defeito na metabolizaçäo da testosterona pela 5a-redutase 2. Estäo envolvidos nesta fase da diferenciaçäo os seguintes genes: do receptor do LH/hCG, do CYP11A1, do P450scc, do CYP17, do HSD3B2 e do HSD17B3 que codificam as respectivas enzimas envolvidas na síntese de testosterona, além do gene do receptor androgênico e do gene SRD5A2. Avanços na compreensäo dos mecanismos envolvidos nos processos da determinaçäo e diferenciaçäo sexual foram possíveis com os novos conhecimentos de biologia molecular. Diversas etapas deste processo seräo ainda esclarecidas com a identificaçäo de novos genes, que também participam deste complexo mecanismo de interações gênicas.